Anfrage

Führt bei Erwachsenen mit primärer Hypothyreose die morgendliche Einnahme von Levothyroxin im Vergleich zur abendlichen Einnahme zu Unterschieden in Schilddrüsenfunktionsparametern sowie klinischen Symptomen einer Hypothyreose?

Ergebnisse

Studien

Wir haben für dieses Dokument eine rezente, methodisch hochwertige systematische ÜbersichtsarbeitSystematische Übersichtsarbeit/Systematischer Review (SR; systematic review) zählt zur Sekundärforschung, bei der zu einer klar formulierten Frage alle verfügbaren Primärstudien systematisch und nach expliziten Methoden identifiziert, ausgewählt und kritisch bewertet und die Ergebnisse extrahiert und deskriptiv oder mit statistischen Methoden quantitativ (Meta-Analyse) zusammengefasst werden. Nicht jeder systematische Review führt zu einer Meta-Analyse. (7) [1] herangezogen. Die Autor*innen dieses Reviews haben zur Fragestellung sechs randomisierte kontrollierte Studien (RCT) [2-7] mit insgesamt 700 randomisierten Studienteilnehmer*innenStudienteilnehmer*Innen (study participtants) sind die Menschen, die an einer Untersuchung teilnehmen. (3) eingeschlossen. Fünf Studien wurden im Cross-over-DesignCross-over-Design ist ein Studiendesign, in dem die zu vergleichenden Interventionen in den Vergleichsgruppen in zeitlicher Folge angewandt werden. Dabei erhält z.B. die eine Gruppe zunächst Therapie A, dann Therapie B, die andere Gruppe zuerst Therapie B und dann Therapie A. (7) durchgeführt [2-4; 6; 7], während eine Studie ein Parallelgruppen-Design verwendete [5]. Die Studien verglichen bei Patient*innen mit primärer Hypothyreose die Schilddrüsenfunktionsparameter bei einer Einnahme von Thyroxin nüchtern vor dem Frühstück mit der Einnahme abends vor dem Schlafengehen. Das durchschnittliche Alter der Studienteilnehmer*innenStudienteilnehmer*Innen (study participtants) sind die Menschen, die an einer Untersuchung teilnehmen. (3) reichte von 35 bis 73 Jahren, die meisten Studienteilnehmer*innenStudienteilnehmer*Innen (study participtants) sind die Menschen, die an einer Untersuchung teilnehmen. (3) waren Frauen (72% bis 93%). Die Dauer der Studien betrug 12 oder 24 Wochen. Als primärer EndpunktEndpunkt (outcome) ist das im Rahmen einer klinischen Studie erhobene Ergebnis (Outcome) für die Patient*innen im Verlauf der Studie. Oft werden in einer Studie verschiedene Endpunkte erhoben. Zumeist handelt es sich bei Endpunkten um Ereignisse, die eingetreten oder nicht eingetreten sind (zum Beispiel Herzinfarkte oder Tod) oder Ergebnisse auf einer kontinuierlichen Werteskale (zum Beispiel Höhe des Blutdrucks).(10)   wurde in allen Studien die Veränderung der Schilddrüsenfunktionsparameter untersucht. Eine Studie untersuchte als sekundäre Endpunkte neben Surrogatparametern auch klinische Endpunkte wie Symptome der Hypothyreose. Die Autor*innen des Reviews bewerteten das Bias-Risiko von fünf eingeschlossenen Studien als hoch und von einer als moderat.

Veränderung der TSH-Werte

Alle sechs eingeschlossenen Studien [2-7] verglichen die Veränderung des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) unter morgendlicher versus unter abendlicher Levothyroxin-Einnahme, wobei sich insgesamt inkonsistente Ergebnisse in Bezug auf die Richtung der Veränderung des TSH-Wertes zeigten. Während zwei Studien niedrigere Werte bei abendlicher Einnahme ergaben (Bolk et al. [3]: n=90; adjustierte mittlere Differenz [MD] 1,25 mIU/L, 95% KonfidenzintervallKonfidenzintervall (confidence intervall) Bereich, in dem der „wahre“ Wert einer Messung (Effektgröße) mit einer bestimmten Wahrscheinlichkeit erwartet werden kann (üblicherweise 95%-Konfidenzintervall). Die Effektgröße kann dabei z.B. ein Therapieeffekt, ein Risiko oder die Sensitivität eines diagnostischen Tests sein. Das Konfidenzintervall beschreibt die Unsicherheit über die Zuverlässigkeit der Aussage zur Effektgröße. Die Breite des Konfidenzintervalls (KI) hängt u.a. von der Zahl der in die Studie eingeschlossenen Patient*innen ab und wird mit zunehmender Patient*innenzahl enger, d. h. die Effektgröße kann präziser geschätzt werden. (7)  [KI]: 0,60 bis 1,89; und Srivastava et al. [7]: n=59; MD 0,66 mIU/L, 95% KI: 0,19 bis 1,13), berichteten drei Studien numerisch niedrigere TSH-Werte bei morgendlicher Einnahme. Der Unterschied war jedoch nur in einer Studie (Bach-Huynh et al. [2]: n=65, MD -1,13 mIU/L, 95% KI: -1,78 bis -0,48) statistisch signifikant. Im Gegensatz dazu waren bei einem Cross-over-RCT die mittleren TSH-Werte gepoolt über alle Patienten*innen und Perioden bei Morgeneinnahme um 0,69 mUI/L (95% KI: −1,53 bis 0,15) [4] niedriger als bei Abendeinnahme. In einer Parallelgruppenstudie war der Anteil euthyreoter Patient*innen nach 24 Wochen bei morgendlicher und abendlicher Einnahme ähnlich (98,2% vs. abends: 93,1%, RR 1,06; 95% KI: 0,98 bis 1,14).

Veränderung des freien Thyroxins (fT4)

Fünf Studien [2; 3; 5-7] mit 413 Teilnehmer*innen berichten zusätzlich zu den TSH-Werten auch die Veränderung der fT4-Werte unter morgendlicher oder abendlicher Levothyroxin-Einnahme. Drei RCTs mit Cross-over-DesignCross-over-Design ist ein Studiendesign, in dem die zu vergleichenden Interventionen in den Vergleichsgruppen in zeitlicher Folge angewandt werden. Dabei erhält z.B. die eine Gruppe zunächst Therapie A, dann Therapie B, die andere Gruppe zuerst Therapie B und dann Therapie A. (7) und 208 Teilnehmer*innen fanden ähnliche fT4-Werte bei beiden Einnahmezeitpunkten (MD -0,07 bis 0,01 ng/dL) [2; 6; 7]. Eine Parallelgruppen-Studie mit analysierten Daten von 115 Teilnehmer*innen zeigte ebenfalls ähnliche Ergebnisse in beiden Gruppen [5] Die Studie berichtete die Ergebnisse nur in einer Abbildung. Ein RCT (n=95) fand einen statistisch signifikanten Unterschied mit höheren fT4-Werten unter abendlicher Einnahme (MD -0,07 ng/dL, 95% KI: -0,13 bis -0,02) [3]. Insgesamt sind die gefundenen Unterschiede minimal und auch bei statistisch signifikantem Unterschied von fraglicher klinischer Relevanz.

Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in einem RCT mit dem 36-Item Short Form Health Survey (SF-36) erhoben. Diesbezüglich zeigte sich zwischen Morgen- und Abendeinnahme von Levothyroxin über alle Domänen hinweg kein statistisch signifikanter Unterschied.

Schilddrüsensymptome

Ein RCT erfasste mittels schilddrüsenspezifischen Fragebogens sechs Hypothyreose-Symptome. Der Hypothyreose-Symptomscore (24 Wochen, 28,7 vs. 29,6 Punkte) war bei Morgen- und Abendeinnahme von Levothyroxin ähnlich (MD -0,51 Punkte; 95% KI: -1,83 bis 0,80). Auch für Hyperthyreose-Symptome, Angst, Depression und Fatigue wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede beobachtet.

Fazit

Das Vertrauen in die verfügbare Evidenz zum Einfluss des Einnahmezeitpunkts von Levothyroxin ist insgesamt unzureichend. Beide Einnahmeschemata scheinen eine vergleichbare Kontrolle der Schilddrüsenfunktion zu ermöglichen. Die identifizierten RCTs zeigten für die TSH-Werte inkonsistente Ergebnisse hinsichtlich der Richtung des Effekts, wobei die beobachteten Unterschiede potenziell klinisch relevant sein könnten; die fT4-Werte im Blut blieben hingegen weitgehend unbeeinflusst vom Einnahmezeitpunkt. Die Aussagekraft der Studienergebnisse ist durch die überwiegend niedrige methodische Qualität (hohes Bias-Risiko) sowie eine ausgeprägte klinische und methodische HeterogenitätHeterogenität (heterogeneity) In systematischen Reviews oder Meta-Analysen bezeichnet Heterogenität, inwieweit die in den eingeschlossenen Studien gefundenen Effekte verschieden (heterogen) sind. Mit statistischen Heterogenitätstests kann festgestellt werden, ob die Unterschiede zwischen den Studien größer sind, als zufallsbedingt zu erwarten wäre. Als Ursachen für Heterogenität kommen Unterschiede in den Patient*innencharakteristika, Intervention oder Endpunkte zwischen den Studien in Frage, was aus klinischer Sicht beurteilt werden muss. Die Durchführung einer Meta-Analyse aus heterogenen Studien ist problematisch. (7) der Studien eingeschränkt.

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